The Lancet: Una explicación genética del TDAH

En una publicación del pasado mes de septiembre,  comentada por la BBC, investigadores de Gran Bretaña concluyeron haber encontrado evidencias de que hay un vínculo genético directo con el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). Tema relevante de la Psiquiatría Infantil y de la Adolescencia.

En psiquiatría infantil, se estima al igual que en México, que alrededor del 5% de los niños de todo el mundo tienen este trastorno, que causa un comportamiento intranquilo, disruptivo y agresivo, con tendencias destructivas y experimenta problemas en el colegio y con la familia.

Se conoce una estrecha relación del TDAH con los neurotransmisores cerebrales y diferencias estructurales a nivel de la corteza prefrontal, así como de los factores medioambientales; los investigadores coincidían hace años que, como hasta ahora, este trastorno estaba relacionado a una mala educación o una dieta con exceso en azúcar.

 

En una publicación del pasado mes de septiembre, comentada por la BBC, investigadores de Gran Bretaña concluyeron haber encontrado evidencias de que hay un vínculo genético directo con el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).

Se estima al igual que en México, alrededor del 5% de los niños de todo el mundo tienen este trastorno, que prevalece en la adolescencia y en la edad adulta, y que causa un comportamiento intranquilo, disruptivo y agresivo, con tendencias destructivas y experimenta problemas en el colegio y con la familia.

Aunque conocemos una estrecha asociación del TDAH con algunos neurotransmisores cerebrales y de las diferencias estructurales a nivel de la corteza prefrontal así como de los factores medioambientales, los investigadores han coincidido hasta ahora, que el trastorno estaba relacionado a una mala educación o una dieta con exceso en azúcar.
 

Los últimos diez años de avance en Genética Molecular
 

Los estudios iniciales utilizaron el enfoque del gen candidato, basados en la “hipótesis de la dopamina” del TDAH. Se apuntó a dos genes candidatos —el gen del transportador de dopamina (DAT) con un polimorfismo de Número Variable de Repeticiones en Tándem (VNTR) de 40 pares de bases en la región no traducida (que no codifica) 3’, región que definió los alelos primarios por 9 a 10 repeticiones (9R o 10R), y el gen DRD4 , con un VNTR de 48 pares de bases en una región que codifica (exon 3) que definió los alelos primarios por 2, 4 ó 7 repeticiones (2R, 4R o 7R). En los estudios iniciales de muestras clínicas de TDAH se reportaron un aumento en la prevalencia (0.70 a 0.85) y en la transmisión (0.50 a 0.60) del más prevalente alelo DAT, el 10R y  se ha observado una frecuencia mayor que la esperada (0.28 versus 0.12) del alelo DRD4 7R.

En general, los estudios en los últimos cinco años han replicado los hallazgos iniciales de la asociación del TDAH en el gen DRD4 pero no con el gen DAT. El alelo DRD4 7R muestra signos de selección positiva reciente (50.000 años atrás), que puede estar relacionado con la migración y la expansión a partir del África de la población humana. Existe variación étnica en la prevalencia poblacional del alelo DRD4, con más baja prevalencia en algunos grupos étnicos en el Asia y más alta en Sudamérica. Sin embargo, en general los hallazgos son similares en grupos de TDAH de Sudamérica y Norteamérica, pero en algunas muestras clínicas de Sudamérica hay indicaciones de interacción de los genes DRD4 y DAT. Recientemente,  se han evaluado 51 genes candidatos en vías relacionadas con la dopamina, norepinefrina y serotonina, y confirmaron la asociación del TDAH con los genes DRD4 y DAT, y también se ha proporcionado evidencia sugerente de la asociación entre el TDAH y 16 otros genes.

El significado funcional del alelo DRD4 7R ha sido investigado por múltiples grupos usando tareas neuropsicológicas que requerían velocidad de procesamiento y comparando subgrupos basados en el genotipo 7-presente y genotipo 7-ausente (esto es: aquellos con el alelo 7R y sin él), midiendo el tiempo de reacción (TR) y la variabilidad del TR. En general, los subgrupos 7-presentes tuvieron respuestas más rápidas y menos variables en el TR en tareas que requerían elección, que los subgrupos 7-ausentes. Basados en el desempeño en el Matching Familiar Figures test, se ha sugerido  que los niños con TDAH con el genotipo 7-presente tenían un estilo de responder impulsivo, y se ha proporcionado similar evidencia de respuesta impulsiva en la Prueba del Desempeño Continuo. Estudios proporcionaron apoyo a la especulación  de que la presencia de alelo 7R identifica una variante genética del TDAH caracterizada por un estilo cognitivo que produce excesos conductuales sin los déficits cognitivos usuales (TR lento y variable), mientras que la ausencia del alelo 7R identifica a una variante del TDAH de tipo ambiental caracterizada tanto por exceso conductual como defectos cognitivos a las tareas de velocidad de procesamiento (TR lentos y variables).   

Los escanes del genoma han sido usados en un intento de descubrir genes adicionales involucrados en la etiología del TDAH. Ninguno de estos escanes del genoma ha revelado una señal fuerte en ninguna locación específica del genoma humano que permita dirigir la búsqueda de un gen específico, y las señales débiles reportadas fueron diferentes en estos dos escanes del genoma (Fisher y otros: 5p, 10q, 12q y 16p; Bakker y otros: 15q, 7p y9q). Se han proporcionado reportes sobre una expansión de la muestra reportada por Fisher y otros (2002), y reportaron una señal para un gen en la región de 17p11, previamente asociada al autismo, y condujeron un estudio de familias en un población aislada e identificaron un linkage a locus en 4q13.2, 5q33.3, 11q22 y 17p11.

La carencia de una señal fuerte en los escanes del genoma no descarta la existencia de genes con alelos de altas probabilidades de riesgo, de múltiples genes que se combinen para ocasionar riesgo de TDAH, o genes con efectos que dependan de interacciones con factores ambientales. 





Estudios ambientales
 
Se ha revisado en la literatura lo relativo a factores dependientes del estilo de vida materno que expusieron al feto en desarrollo a la nicotina, el alcohol, la cafeína y el estrés, y solo la nicotina  ha significado riesgo para el TDAH .  Otros grupo de investigadores extendieron este hallazgo y mostraron que fumar durante la gestación estuvo asociado con el TDAH del tipo desatento. En una muestra poblacional. Braun y  colaboradores (Environmental Health Perspectives. 114:1904-9.) reportaron que el 31.7% estuvo expuesto prenatalmente al tabaco, lo que se asoció con el diagnóstico de TDAH (aumenta el riesgo 2.5 veces, con un riesgo atribuible de 18.4%).  Estos investigadores mostraron que la exposición a niveles muy pequeños de plomo (en el rango de 1-2 ug/dL) fue común (7.9%) y estuvo asociada con el TDAH (aumenta el riesgo 4.1 veces, con un riesgo atribuible de 21.1%).


Así, investigadores han propuesto la hipótesis de los orígenes de la salud y enfermedad en el desarrollo (DOHaD por sus siglas en inglés) (2), que ha sido desarrollada por Gluckman y Hanson (Evolution, Development, and Patterns of Disease. Science. 305: 1733-6. 2004). Una hipótesis similar fue propuesta por Lou (Acta Paediatr. 85: 1266-1271, 1996), quien revisó la noción de que una variedad de tipos y grados de estrés durante la gestación producían daño cerebral mínimo específico a neuronas dopaminérgicas estriadas y como consecuencia se desarrollaban excesos conductuales y déficits de atención como síntomas del TDAH.

Recientemente, en un estudio con PET de adolescentes nacidos prematuros, científicos documentaron bajos niveles de dopamina extracelular en las regiones estriadas, consistente con la predicción de Lou. En estudios separados, se documentó en niños con historia de daño cerebral traumático, una respuesta similar anormalmente disminuida de las catecolaminas al estrés. 

Swanson y otros revisan este y otros estudios y sugieren que la etiología de una variante ambiental del TDAH (asociada al genotipo 7-ausente) estaba relacionada a un daño sutil a las neuronas dopaminérgicas estriadas durante el desarrollo fetal, mientras que la etiología de la variante genética (asociada al fenotipo 7 presente) estaba relacionada con la herencia de un receptor de dopamina hiposensible (Swanson, 2007, Brain Imaging, Molecular Genetic and Environmental Factors and the Dopamine Hypothesis. Neuropsychology Review 17: 39-59).

Condiciones asociadas.

Tanto por la práctica de la psiquiatría infantil y de la adolescencia en México, así como en varios estudios a nivel mundial, se han reportado evidencias científicas sólidas a partir de la respuesta al tratamiento, básicamente en la conducta de pacientes con subtipos diferentes de déficit de atención con hiperactividad y los beneficios de los medicamentos psicoestimulantes como el metilfenidato, usado en México en el tratamiento de problemas de conducta de pacientes con síndrome de TDAH. En el TDAH de tipo hiperactivo-impulsivo se ha obtenido mejor respuesta al tratamiento con este fármaco (Rev Neurol. 2002 Feb; 34 Suppl 1: S82-90).

Sin embargo, la investigación publicada por The Lancet, muestra que los niños a los que se les diagnostica el TDAH tienen muchas más posibilidades de tener segmentos anormales o faltantes de ADN. Los científicos pertenecientes a la Universidad de Cardiff, en Gales, dijeron que este desorden es un problema cerebral igual que lo que sucede en el autismo.

Variaciones en el ADN del estudio de Lancet

Nigel Williams y colaboradores analizaron muestras de ADN de 366 niños que habían sido diagnosticados con el trastorno y las compararon con ADN de 1047 personas sin esa condición, concluyeron que el 15% de los pacientes con TDAH tenían variaciones poco comunes en su ADN, en comparación con el 7% del grupo de control. Concluye que: "Hemos encontrado que, en comparación con el grupo control, los niños con ese desorden tienen una tasa mucho más alta de fragmentos de ADN que están o duplicadas o que faltan", en Lancet. 2010 oct 23;376(9750):1401-8. Epub 2010 Sep 29.   

Ana Tharpar, científica colaboradora comenta: "Hemos encontrado que, en comparación con el grupo control, los niños con TDAH tienen una tasa mucho más alta de segmentos de ADN que están duplicadas o que faltan".

Además, Thapar afirmó que el equipo encontró "muchos factores de riesgo potenciales en el ambiente" como la crianza de los hijos o problemas antes del nacimiento, pero no hay evidencias científicas que demuestren que eso está vinculado al trastorno por déficit de atención con hiperactividad.

"Hay mucho desconocimiento público sobre el TDAH. Algunas personas dicen que no es un trastorno real, o que es el resultado de la mala crianza", apuntó la investigadora. Sin embargo, para ella, "encontrar este vínculo directo (con el ADN) debería abordar el estigma."

"Frente a los escépticos"

Sin embargo, los científicos enfatizaron que no hay un gen concreto relacionado con el trastorno, un gen específico, por lo que aún queda mucho trabajo para esbozar conclusiones definitivas en esta área de la genética.

El equipo espera que el estudio ayude a desentrañar las bases biológicas del TDAH, lo que podría conducir a nuevos tratamientos.

"Estamos muy entusiasmados. Siempre hemos sabido que había un vínculo genético a través de estudios y por la experiencia", afirmó Andrea Bilbow, presidenta de la ONG ADDIS, que trabaja con niños con el trastorno.

ADDISS proporciona información, formación y apoyo para los padres, pacientes y profesionales en el campo del TDAH y el aprendizaje relacionado con el comportamiento y las dificultades de este trastorno. La actividad que ahí se realiza está respaldada por un Consejo Profesional de expertos asesores.

"Este trabajo nos ayudará a hacer frente con más confianza a los escépticos, que siempre están tan ansiosos por culpar a los padres o maestros. Se muestra que existe una anomalía definida genética en niños con TDAH", sostuvo.

Pero el estudio ha sido criticado por el psicólogo clínico infantil, Oliver James, quien citó estudios que examinaron el efecto de la ansiedad en las mujeres embarazadas, y los problemas en las relaciones tempranas entre madres y bebés como posibles causas.

Para James, "sólo 57 de los 366 niños con TDAH tenían la variante genética que se supone que es una causa de la enfermedad" lo que, a su juicio, que lo comparto, "sugiere que hay otros factores que son la causa principal en la gran mayoría de los casos".

Estudio Nacional de Niños ( National Children’s Study, NCS) planeado para los EE.UU. reclutará un cohorte grande de 100.000 niños, obtendrá amplia información sobre exposición y resultados, a lo largo de 16 visitas programadas en diversos estadios del desarrollo.

Las evaluaciones del NCS se efectuarán: antes de la concepción; 3 veces durante la gestación; al nacer; a 1, 6, 12 y 18 meses en la infancia; a los 3, 5, 7, 9 y 12 años en la niñez; a los 16 y a los 20 años en la adolescencia. Este estudio debe proporcionar una gran muestra de niños afectados (de 3000 a 5000 con el diagnóstico de TDAH, dependiendo de los criterios diagnósticos) con documentación cuidadosa de las exposiciones genéticas y ambientales que permitirán la evaluación de asuntos críticos sobre la contribución genética y ambiental al TDAH, así como a otros trastornos de la niñez.

En la actualidad, el DSM-IV-TR utiliza subtipos “fenomenológicos” y no “etiológicos” del TDAH, pero se ha prometido por los elaboradores un énfasis en la etiología en la próxima edición del DSM-V. Como en el estudio comentado, se han propuesto etiologías genéticas y ambientales para explicar las características conductuales y neuropsicológicas del TDAH, pero cada día está más claro que las enfermedades complejas tales como el TDAH son el resultado de la interacción factores de riesgo genéticos y ambientales.

Es importante en la especilidad de Psiquiatría Infantil y de la Adolescencia tomar en cuenta estas contribuciones.